第53章生成式设计与可合成性检验

53.1 表示合法到性质可信

机器人面对的是可以交给装置执行的候选，生成模型则可以在执行之前提出大量结构。一个结构进入输出文件，只表明模型产生了一个表示；从这个表示到可取得、可确认、具有预期功能的样品，中间仍有若干不同任务。本章关心的不是模型能否想得更多，而是新增候选怎样获得可操作的化学意义。

布朗等人提出的GuacaMol，为从头分子设计提供共同基准，区分拟合分子分布与朝目标优化等任务。[C53-01] 共同任务使模型比较不再完全依赖各自选取的例子，是重要方法进展。但基准中的有效性、新颖性与目标得分各有定义；它们必须按定义解释，不能直接改写成实验上的成功。

第一道要求是表示是否合法。字符串能否解析、键和原子信息能否形成允许的图，是进入计算的基本条件。这个条件排除了某些格式与连接错误，却不能保证目标稳定、可分离或可制备。第五十一章已经表明，标准化通过是一项有限承诺；生成模型也不能借用这项承诺跨过后续化学检查。

第二道要求是性质是否可信。目标函数可能来自经验描述符、回归模型、对接程序或其他计算。模型朝高分优化，说明它学会寻找评分器认为好的区域。若该区域远离评分器的训练资料，高分也可能对应更大的外推风险。优化越有效，越需要检查评分器是否仍在可以承担判断的范围内。

例如，一个候选在预测活性和某种结构指标上都很好，并不意味着它已具有实验药效。活性预测、实际结合、细胞表现与临床用途属于不同层级，本章不把它们合并。即使只讨论材料功能，也需要区分单分子预测与实际制品表现；候选生成的速度不能使这些连接自动成立。

高与科利2020年的研究使用合成规划程序检查生成分子，指出一些模型能够在常用基准上得分良好，却提出难以由所用规划工具落实的结构。[C53-02] 这个结果限制了基准分数的解释，但它本身也有边界：规划工具的判断不是自然界对“绝对不可合成”的裁决。批评一种代理指标时，不能把另一种代理指标升格为无条件事实。

新颖性同样需要参照集合。未出现在训练集，不等于从未见于文献；与已有分子相似度低，不等于具有新的作用机制。另一方面，结构接近已知物也可以有重要价值，例如改善某项性能或获得更可行路线。评价应说明追求哪种新颖，而不必把所有价值都放进“全新分子”的称号。

多个目标合成一个总分时，还需要查看目标之间怎样补偿。若很高的预测活性能够抵消很差的可合成性，排名靠前的候选仍可能无法进入实验；若某项指标采用硬阈值，轻微跨过阈值又可能造成突变。权重、阈值和变换函数不是展示细节，它们决定模型被奖励去寻找什么。研究者应保存各项原始分数，使总分排序能够被重新解释。

候选之间的相对排序与绝对可靠性也要分开。一个评分器可以较好地区分同类分子，却系统性高估全部数值；也可以总体误差不大，却在最高分的尾部不可靠。生成过程专门寻找尾部时，普通测试集上的平均表现不足以担保最终候选。针对被选中区域的确认，因而是优化之后的新任务。

这些指标应沿候选的去向一起保存。若表示合法而性质预测失准，应检查评分器的外推；若性质目标合理而规划器找不到路线，应转查原料与反应知识。模型提出组合的规模优势因此可以保留，失败也能定位到相应环节。下一节的逆合成评分正接在这里：它为候选增加一项路线判断，却仍需说明判断所用的资源。

53.2 逆合成评分的条件

帕罗等人2023年的研究提出RScore，由Spaya逆合成搜索得到的路线评分构成，并以RSPred近似预测这个分数。[C53-03] 这使“可合成性”不再只是分子图复杂程度的笼统判断，而与具体路线搜索发生联系。它的责任仍需说清：评分衡量的是给定系统与条件下所找到的路线，而不是所有可能合成知识的总和。

原研究的路线评分考虑步骤、断键预测、路线汇聚与模板适用范围；零分表示在给定时限内没有找到路线。[C53-03] 因而零分首先是一项搜索结果。延长搜索、更换原料目录或提供新反应知识，都可能改变结果。若将零分永久标为不可合成，便把算法当下的能力边界固定成化学世界的边界。

原料目录尤其容易被忽略。一条路线以某个可采购构件为叶节点，可以较早结束；若该构件不在目录，搜索就需要继续追溯。两次评分不同，可能不是对目标结构的化学判断相反，而是可用起点不同。商业目录还包含供货、数量与规格问题，目录中列出并不等于某个实验室此时已能取得所需材料。

步骤数也不是困难程度的完整替身。短路线可以包含条件苛刻或选择性难控制的步骤，长路线可以由稳定成熟的操作组成。汇聚路线可能节约最长线性步骤，却增加多个中间体的组织负担。评分可以合理压缩这些因素，但压缩后的单值应保留解释入口，使使用者知道高分来自哪种优势。

模板适用域涉及相似与迁移。某类转化在文献中成立，不保证它能容忍新候选的全部官能团与立体要求。一个局部断键看起来熟悉，整体分子仍可能改变竞争反应或分离难度。这里需要的不是排斥模板，而是区分有资料支持的迁移与尚待验证的外推，不能用路线图的整齐代替化学兼容性。

RAscore提供另一种层级清楚的例子：它学习的是底层合成规划工具能否找到路线的分类。[C53-04] 这种近似可以快速预筛大量候选，但它同时继承训练标签与底层规划器的限制。由结构预测路线搜索结果，再由路线搜索推测实验可行性，是两次推断，不应压成一次直接测量。

帕罗研究还将评分与化学家的可行性判断比较，作者将这部分界定为局部验证。[C53-03] 专家判断当然有价值，尤其能识别明显不合理路线；但专家在纸面上判断能做，与在规定资源下确实做成，仍不同。论文中的计算实验、专家评价和湿实验必须分别记录，不能因为都称作验证就混写。

路线还是一组相互依赖的步骤，并非若干单步成功概率的简单展示。前一步产物能否以所需纯度进入后一步，保护与脱保护是否引入额外负担，中间体能否储存，都会影响整条路径。即使单步模型逐项给出较高评价，也需要检查它们能否在同一实际计划中衔接。路线评价的对象，是连接后的操作，而不只是箭头的集合。

不同路线还可能共用同一个薄弱环节。若三条备选路径都需要某个难以得到的中间体，它们不能算作三份完全独立的可行性保障。保留路线之间的共同节点，有助于区分表面上的数量丰富与实质上的风险分散，也使实验人员知道优先验证哪一步最有信息价值。

分数随配置改变并不必然是缺点。一个项目本来就可能要求使用现有库存、避免某些操作或限制步骤。将这些要求写进评分，可以更贴近实际能力。问题在于是否公开配置，以及比较不同模型时是否保持相同条件。一个有边界、可解释的分数，比一个看似普遍却没有明确责任的分数更有用。

最强的反例也应保留：在反应域成熟、原料明确且实验经验充分的场景，简便评分可能已经能够可靠筛选。此时引入昂贵的完整规划未必带来足够收益。判断应依据实际域内验证与资源成本，而不是预先认为越复杂的方法越接近真实化学。

53.3 生成与合成如何往返

合成约束可以在不同位置介入。先生成再过滤，允许模型广泛提出结构，然后由规划器删去当前难以落实的候选；生成时纳入路线约束，则让后续采样逐渐倾向可由既定知识连接的区域。第三种方式从可用构件和允许转化出发构造候选，使路线在生成时已有对应。它们各有机会，也各有盲区。

帕罗等人的工作实际比较了把合成评分加入生成目标的情况；郭与施瓦勒2025年的研究进一步讨论在有限计算预算下直接把逆合成模型放入优化循环。[C53-03][C53-05] 这些工作说明路线约束已是领域内部的研究问题，本书不能将它称作SDE首次提出。需要继续追问的是，所用约束改变了哪些候选，以及这种改变能否经受外部检查。

先过滤的优点是生成器与规划器可以分别替换，容易观察两个系统的作用；代价是生成的大量候选可能在后段被排除。生成中约束可能减少这种浪费，却也可能过早将搜索拉回旧反应库覆盖良好的区域。不能只数最后通过的比例，因为提高比例也可能来自候选集合收缩，而不是可实现目标的真正扩大。

一个等预算比较应先固定可用原料、性质评价器与合成规划配置。然后给先生成后过滤、生成中加约束两种流程相同的总计算资源，并分别记录性质调用、路线搜索和候选去重成本。只令生成次数相同，却不给昂贵的路线搜索计时，可能对某种策略不公平；只计最后存活分子，则会隐藏被浪费的工作。

输出也应多项比较。除最高预测分数，还需要观察有效候选数量、结构与路线多样性、模型不确定性，以及达到同一性能门槛所需资源。多样性不能只用一个指纹距离代表全部差异：两组结构可能不同，却依赖同一种困难步骤；也可能结构相似，却提供不同可执行路线。用于选择实验的多样性，应与风险分散的任务相联系。

训练与评估的独立性同样关键。如果生成器直接优化某个规划分数，再用同一规划分数宣布可合成性提高，结果确实说明目标优化成功，却不足以证明外部实验成功率提高。可以使用不同规划器、盲法专家审查或最终实验作更强检查，但每种检查仍需报告适用域。外部工具不因名字不同就必然独立，可能共享训练资料与反应知识。

湿实验阶段应在比较开始前规定选择规则。若只从某种策略中挑最容易做的少数候选，而从另一种策略中挑最高分却更困难者，结果无法公平评价方法。可以按共同标准分层抽样，保留未能执行的原因，并将实际制备、分离、结构确认与性质测试分别报告。一个样品取得了，并不意味着目标性能已被验证。

失败返回生成器时，也应区分调整候选与调整知识。删去一个失败分子，只改变名单；根据失败修改某类转化的适用范围，才改变后续生成依据。若失败原因是原料暂时缺货，应更新资源约束；若是特定官能团造成副反应，应进一步验证反应限制；若结构确认不支持目标，则不能仍按目标结构给性质标签。

这种反馈不能过快概括。一次路线失败可能来自操作偏差，而不是该类化学转化普遍失效。若模型立即排除全部类似结构，可能放大偶然事件。较稳妥的回写需要保留条件、复核和不确定性，使新的限制与证据强度相称。学习速度不应以无条件相信每一个返回值为代价。

反方向的回写也同样重要。一条过去评分低的路线若通过新的实验方法成功实现，应允许更新反应库与候选排名。否则系统会越来越擅长复现已知可做的区域，却把真正的新合成能力挡在入口外。开放性并不要求取消约束，而是要求约束有明确的修订通道。

比较过程中还应冻结用于评价的规则，或者明确分期更新。若在看到某种方法表现不佳之后，只为它调整阈值或放宽原料条件，就无法判断改进来自方法还是标准变化。允许改进当然合理，但新阶段应重新给各策略相同机会。记录每次规则变化的时点，能够把探索中的学习与最终对照的公平性同时保留下来。

上述比较尚未执行。实施时应先完成一份贯通记录：从生成候选、评分配置和筛选理由，追到拟选路线及实验后的身份判断。若某一策略只提高了同一评分器的分数，却没有改善外部检查，就应把结果归为目标优化成功；若减少了验证负担，则另报所节约的资源。现有论文的局部比较可用于拟定协议，不能合并充作这项共同试验的结果。

53.4 可制造世界的开放边界

第四十一章的逆合成思想已经表明，目标结构可以通过回溯可行变换而获得行动路径。生成模型扩大了目标提出的速度，自动规划扩大了路线提出的规模，却没有取消这条思想线的基本责任：想象必须与可取得的起点、可承受的步骤和可确认的结果连接。新的速度使连接更重要，而不是更可省略。

人和模型的分工不必固定为人创造、机器执行。模型可以提出新颖结构，人也可以执行成熟操作；机器能够调整候选，人仍可能被旧经验限制。真正需要区分的是责任类型：谁提出目标，谁确认资源与步骤，谁评价证据，谁有能力修订失败后的规则。角色可以变化，判断所需证据不能消失。

可合成性因此更适合写成有条件的能力判断。对于哪个实验室、何种设备与原料，在多少时间和资源内，能否取得多少、何种纯度的目标？这些条件并不使问题琐碎。少量可检测产物、可分离样品与可重复放大的制备，各自支持不同用途。一个统一标签若掩盖它们，反而阻碍有效选择。

同时，不能让现有工具的限制封闭未来。化学史中新的反应、催化剂与分离能力曾不断改变原来困难的目标。自动规划若只允许已有模板，至少应承认自己的外部区域；生成器若得到低分，也不应被解释为候选没有任何研究价值。有些低分目标正需要方法学研究，只是不能被算作已经可执行的产品方案。

候选生成、样品制得、身份确认与性质比较由此成为四项相接的任务。输出一个结构，可以建立搜索目标；实际取得样品，才有材料可供鉴定；身份与性质证据再决定它能够支持何种用途。这些任务不与导论的四类创造逐项对应：一个候选库可能扩大公共搜索能力，却尚未增加任何经确认的新物质。其价值应按实际完成的任务报告。

开放边界也包含对不确定性的积极利用。如果多种规划器对同一候选分歧很大，可以把它作为需要专家检查或新实验的对象，而不是简单取多数票。分歧可能揭示资料覆盖、模板表达或路线搜索策略的不同。只有进一步追踪，才能判断它是有希望的新区域还是共同不可靠的外推。

公共可接续性则要求候选保留足够的身份信息。结构、立体限定、生成与评分版本、预测路线和后续样品编号应能相互连接。若实际得到的样品身份被修订，原预测性质应继续标为对旧候选的预测，不能无声地转贴到新身份上。这样才能知道哪一步成功，哪一步需要重新计算。

科学世界的扩大在此具有真实而有限的意义。生成与规划可以让过去难以组织的大量可能结构成为可比较、可排序、可尝试的研究对象。它们创造了新的行动入口，但入口的数量不等于通过入口的成果数量。发生分析应记录两者之间怎样建立联系，并在联系失败时允许结论缩小。

判断还必须保留时间：今天无路线、明天发现新方法，可以是能力增长；今天预测成功、明天实验否定，也可以是知识进步。两种变化都需要原记录作为比较依据。

最后仍要回到样品。路线找到、操作完成之后，研究者必须说明所得材料究竟是什么，以及是否足以支持所宣称的新颖性与功能。第五十四章将从自主实验的公开更正进入这项责任。那里要检验的不是机器有没有忙碌，也不是候选是否漂亮，而是自动产生的判断怎样接受独立证据与共同体的重新审查。

本章来源与核验边界

[C53-01] Nathan Brown等，GuacaMol: Benchmarking Models for de Novo Molecular Design，Journal of Chemical Information and Modeling 59，1096—1108，2019，DOI：10.1021/acs.jcim.8b00839。核读作者预印本摘要与官方项目说明，未重跑基准：https://arxiv.org/abs/1811.09621 ；https://github.com/BenevolentAI/guacamol 。

[C53-02] Wenhao Gao、Connor W. Coley，The Synthesizability of Molecules Proposed by Generative Models，Journal of Chemical Information and Modeling 60，5714—5723，2020，DOI：10.1021/acs.jcim.0c00174。核读作者预印本及出版摘要，判断限于计算规划检验：https://arxiv.org/abs/2002.07007 。

[C53-03] Maud Parrot等，Integrating synthetic accessibility with AI-based generative drug design，Journal of Cheminformatics 15，83，2023，DOI：10.1186/s13321-023-00742-8。核读方法中的RScore、时间与原料范围、RSPred、专家标注及生成约束段落：https://link.springer.com/article/10.1186/s13321-023-00742-8 。专家纸面判断不作为湿实验；评分的商业内部函数未由本书独立复现。2026年10月16日核查出版页及更正检索，未据检索未命中宣称不存在任何后续更正。

[C53-04] Amol Thakkar等，Retrosynthetic accessibility score (RAscore)，Chemical Science 12，3339—3349，2021，DOI：10.1039/D0SC05401A。核读原摘要、原文索引及作者项目说明：https://pubs.rsc.org/en/content/articlehtml/2021/sc/d0sc05401a ；https://github.com/reymond-group/RAscore 。仅采用底层规划器分类的含义与预筛用途。

[C53-05] Jeff Guo、Philippe Schwaller，Directly optimizing for synthesizability in generative molecular design using retrosynthesis models，Chemical Science 16，6943—6956，2025，DOI：10.1039/D5SC01476J。核读作者摘要与出版元数据，原网页全文访问受限：https://arxiv.org/abs/2407.12186 ；https://pubs.rsc.org/en/content/articlehtml/2025/sc/d5sc01476j 。只采用方法方向，不作数字性能比较或湿实验声明。