第 101 号面板 · 原版内容无损保存
十条可做的研究命题 · 原版附卷
以下不是结论，是假说。上文写的是已经发生的事；这一节另行提出十条可证伪的研究命题，每条自带否证条件。共用的研究规程、检验纪律与三十条生成轴，见研究纲领方法说明。
研究单位患者、肿瘤组织、微环境、治疗序列与随访记录 ＋ 分型、投递、清除、耐药和复发 ＋ 医保支付、审批路径、筛查制度与随访能力构成的诊疗环境，合为一个共同演化的动态单元
三轴指标前移净收益 · 分型可行动率 · 残留清除度
可用方法真实世界队列、伞式/篮式试验和液体活检纵向随访
实质标准从「按器官选方案」推进为「按分子、免疫与残留状态决定在什么时点治谁」
已排除围手术期免疫、抗体偶联药物、不可成药靶点与多癌种早筛——上文已完成的主叙事，不重复
本组状态样板十条的预测、机制、做法与否证已逐条落到本学科的实际对象、数据源与可数量，不再是跨领域通用表述；改写标准见研究纲领方法说明。
研究单位患者、肿瘤组织、微环境、治疗序列与随访记录 ＋ 分型、投递、清除、耐药和复发 ＋ 医保支付、审批路径、筛查制度与随访能力构成的诊疗环境，合为一个共同演化的动态单元
三轴指标前移净收益 · 分型可行动率 · 残留清除度
可用方法真实世界队列、伞式/篮式试验和液体活检纵向随访
实质标准从「按器官选方案」推进为「按分子、免疫与残留状态决定在什么时点治谁」
已排除围手术期免疫、抗体偶联药物、不可成药靶点与多癌种早筛——上文已完成的主叙事，不重复
本组状态样板十条的预测、机制、做法与否证已逐条落到本学科的实际对象、数据源与可数量，不再是跨领域通用表述；改写标准见研究纲领方法说明。
- 反事实响应面肿瘤负荷与免疫浸润组合下的前移净收益地形预测以术前肿瘤负荷与基线免疫浸润程度做二维网格，新辅助免疫治疗对无事件生存的效应会在网格的某片区域反号：低负荷且低浸润的一角，前移带来的毒性与手术延迟超过获益。机制前移的收益机制依赖体内仍有足够抗原与浸润淋巴细胞可被激活；负荷过低时抗原量不足，浸润过低时无细胞可解除抑制，此时前移只剩下毒性与延迟这两项纯成本。做法在已完成的围手术期试验中按基线影像负荷与病理浸润评分分层重估，用个体患者数据汇总按格点估计效应面，报告响应面、空白区与不确定带。否证若在覆盖到的所有格点上前移效应符号一致、且线性模型的样本外误差不劣于响应面模型，复杂响应面不成立。
- 解释误差病理缓解率对了，关于它为什么对的说法可以错预测两个对病理完全缓解率预测精度相当的模型，一个把缓解归于肿瘤内已有的浸润淋巴细胞、一个归于引流淋巴结的初始激活，在术前用药时长被改变后会给出相反预测，实施后至少一个被证伪。机制两条机制在现有数据里高度共线：浸润高的肿瘤其引流淋巴结通常也活跃——只有改变用药时长这类同时改变两者相对权重的干预，才能把它们分开。做法在预测精度接近的模型对之间，事前登记各自对用药周期数改变的分组预测（原发灶缓解、淋巴结清除率、外周克隆扩增），随后按分组逐项比对。否证若在五个癌种的时长调整试验上两模型的分组预测都无法区分，解释误差在本学科没有实践价值。
- 延迟核一次前移的即时获益与十年后的获益可以反号预测围手术期治疗在两到三年窗口上改善无事件生存，但其对第二原发肿瘤与长期免疫相关毒性的效应要到八到十年才显现，且可能反号；只看三年窗会把长期代价记为零。机制免疫相关毒性中有一类是慢性内分泌与结缔组织损伤，它在停药后仍持续；而被治愈者活得够久，才会暴露出第二原发与治疗相关继发肿瘤——这两类事件的时间常数远长于复发。做法把同一批围手术期试验的受试者放进三到十五年的多窗随访，分别统计复发、免疫相关慢性毒性与第二原发，估计即时、滞后、累积与反向效应的核函数。否证若各时间窗上净获益的方向与幅度一致、十年窗与三年窗给出的方案排序秩相关高于 0.9，复杂延迟模型不必要。
- 动态边界把什么算进「这个肿瘤」，疗效与责任就落到不同地方预测同一位患者，把系统里的边界画在原发灶、画在原发灶加引流区、还是画在全身可检出的肿瘤 DNA 上，会得出不同的缓解判定与不同的治疗责任归属；边界一变，残留清除度的估计就出现可重复的分叉。机制肿瘤是一个空间上分散的系统：影像可见的病灶、显微残留与循环肿瘤 DNA 三者各自服从不同的检出下限，把边界切在哪里，决定了哪些患者被算作已清除。做法对同一批患者采用至少三种边界定义并施加等价的疗效判定口径，比较缓解率、后续治疗决策与复发归因的分叉幅度。否证若三种边界下的缓解排序与治疗决策完全一致，动态边界论没有实质增量。
- 失败谱耐药的方式比是否耐药更有信息预测在无进展生存相近的患者中，耐药类型（靶点丢失、投递环节失效、旁路激活、免疫排斥重建）比是否进展更能预测下一线治疗的应答率，并能提前给出分型可行动率的转折。机制四类耐药对应四条完全不同的后续路径：靶点丢失要换靶点，投递失效可换载荷而保留抗体，旁路激活要联用，免疫排斥要改微环境——合成一个「进展」标签就把这份可操作的差别抹掉了。做法建立正例、负例、边界例与复发例并行的队列：对进展时点强制再活检并做配对测序与蛋白表达，逐条编码耐药类型与当时的治疗史。否证若耐药类型对下一线应答率的预测提升不足一成，这一框架应缩小适用范围。
- 测量回写把液体活检用于决策之后，被决策的疾病就变了预测将循环肿瘤 DNA 阳性作为加用辅助治疗的依据之后，该指标与复发的相关性会在两到三年内下降：被检出者提前接受了治疗，指标因此不再度量自然病程。机制肿瘤标志物一旦进入治疗决策就参与改变结局，它测的不再是疾病本身而是「疾病加上因它而起的干预」——这一自反回路在把标志物当作读数的分析里完全不可见。做法以指标进入决策的机构与年份为断点，比较断点前后该指标与复发的相关性变化，用同期仅观察不干预的中心作对照。否证若断点前后相关系数变化不足 0.05，回写效应可以忽略。
- 可逆性账本一次治疗决定的收益与它的撤回成本要分栏记预测短期获益相近的两种方案，其长期差异主要由不可逆程度决定：造成永久性器官切除或永久性内分泌替代的方案，即使在两年终点上更优，在十年综合结局上可能更差。机制肿瘤治疗的许多收益以不可逆代价换取：切除的器官不能长回来，垂体炎与甲状腺损伤终身替代，生育力一旦丧失无法恢复——这些代价在以生存为唯一终点的比较里全部记为零。做法为每种方案建立账本，同时记录生存获益、不可逆事件发生率、替代治疗的终身成本与可撤回的时间窗，在同等生存获益的方案对之间比较。否证若在同等生存获益的方案对中，不可逆事件发生率之差不足五个百分点，账本需要修订。
- 异质性编排肿瘤内部的异质性在什么水平上反而可被利用预测在总肿瘤负荷相同的条件下，克隆异质性处于中等水平的肿瘤对联合治疗的应答优于极低或极高异质性者；超过某一水平后，任何组合都会被既存亚克隆逃逸。机制异质性同时是耐药的来源与联合治疗的靶子：亚克隆越多，既存耐药克隆的概率越高，但不同亚克隆对不同药物敏感，联合方案才有同时压制的对象——两条曲线的交点就是最优区间。做法在多区域取样或单细胞测序的队列中固定负荷、按克隆多样性指数分层，比较单药与联合方案的应答率与缓解持续时间，寻找峰值与失控阈值。否证若在观测到的多样性区间内联合方案相对单药的应答提升不足一成，异质性资源论被否定。
- 成本曲率从三甲中心扩到县级医院，分型治疗的成本在哪里弯折预测按分子分型治疗从少数中心扩到全国时，边际成本在跨过组织质量与报告解读两个阈值后陡增；这解释了为什么在试点中心可行动率超过七成的检测，在基层落到三成以下。机制瓶颈不在测序仪而在标本与解读：基层的活检取材量与固定条件常不足以支撑多基因检测，而报告出来后缺少能把变异等级翻译成治疗决策的人——两者的成本随覆盖面近似平方增长。做法在多个覆盖层级测量样本合格率、报告解读耗时与最终可行动比例，识别曲率转折与饱和区。否证若成本在观测到的覆盖层级内近似线性、且可行动比例与中心级别无关，曲率分析不会改变决策。
- 价值敏感结构谁承担过度治疗的代价，决定了哪条筛查方案最优预测把评价标准从「多发现一例癌」改为「每避免一例癌症死亡所付出的过度诊断例数」后，现行多癌种早筛方案的排序会换人；若再把诊断路径的时间与费用记到受检者一侧，高敏感度方案的排名进一步下降。机制筛查的收益集中在少数真正会致命的病例上，代价（不必要的活检、手术与终身随访）落在大量本不会发病的人身上；用检出数排序等于把这一分配问题藏进技术指标。做法让受检人群代表参与定义损失函数，在同一批筛查队列数据上按至少三套价值设定重排方案，比较最优选择与受益结构的变化。否证若三套价值设定下前三名方案的排序完全一致，该问题的价值敏感度较低。